SAN JOSÉ, California— El ataque del virus COVID-19 al corazón humano queda completamente oculto a la vista, revelado solo por los daños que permanecen.
Pero los científicos en San Francisco han diseñado una forma de presenciar el ataque: en glóbulos cultivados en laboratorio de células cardíacas palpitantes, pueden observar los signos de sufrimiento y luego la muerte.
Al crear la enfermedad en una placa, el equipo de Gladstone Institutes espera comprender mejor los misterios del COVID prolongado, no solo en el corazón sino también en otros tejidos. Forman parte de un esfuerzo internacional creciente para estudiar cómo el virus infecta las células y cómo estas pueden tomar represalias y recuperarse.
"Esto está abriendo rápidamente vías para que examinemos muchos sistemas de órganos diferentes", dijo la doctora Melanie Ott, viróloga, directora de virología en Gladstone Institute y profesora de medicina en UC San Francisco (UCSF).
"El COVID no es solo una infección de las vías respiratorias," dijo. "Es una enfermedad multisistémica".
Su investigación se basa en años de éxitos en la ciencia de las células madre.
En 2006, el doctor Shinya Yamanaka, biólogo de la Universidad de Kioto (KyotoU) en Japón, quien ahora divide su tiempo en Gladstone, hizo este descubrimiento que le hizo ganar el Premio Nobel: es posible crear células madre reprogramando las células de la piel de una persona.
Añadiendo únicamente cuatro genes que en general solo están activos en los embriones, le dio marcha atrás al reloj de las células ordinarias de la piel, convirtiéndolas en "células madre pluripotentes inducidas" o iPSCs.
Al igual que las famosas células madre embrionarias, estas iPSC pueden convertirse en casi cualquier tipo de célula del cuerpo humano, desde el cerebro hasta el hígado. Se reproducen muchas veces; pero no se necesitan embriones para crearlas, por lo que están libres de controversia.
Y son abundantes. Se calcula que hay unos 10,000 lotes diferentes de células derivadas de iPSC creciendo en laboratorios en todo el mundo.
Las iPSC más usadas tuvieron su origen en un joven de Bay Area que se ofreció como voluntario para el laboratorio Gladstone del doctor Bruce Conklin. Hace varios años, Conklin tomó una minúscula biopsia —una muestra de piel del tamaño de una mancha de Sharpie— del músculo de la pantorrilla de un donante anónimo, de 30 años de edad, sano y de ascendencia japonesa.
A medida que se diferencian y maduran, estas jóvenes células quieren organizarse. Siguiendo la antigua coreografía del desarrollo humano, se agrupan en mini-órganos tridimensionales inmaduros llamados "organoides".
Los preciados organoides, del tamaño de una lenteja, viven en incubadoras estériles en la cuarta planta del edificio Mission Bay del Instituto. Respiran aire filtrado, comen un caldo de nutrientes frescos y deben mantenerse a una temperatura constante de 98.6 grados, la misma que el cuerpo humano, dijo Ritu Kumar, director de Stem Cell Core de Gladstone, en donde viven. Hasta el más mínimo cambio de temperatura o de dieta modifica su comportamiento.
Como bolas flotantes, al principio son borrosas y translúcidas, pero luego se vuelven compactas y oscuras.
Un organoide cardíaco incluso late como un corazón. Es una visión sorprendente, casi inquietante.
"La primera vez que conseguimos que las células latieran... daba un poco de miedo", recuerda Conklin. El joven posdoctoral que las vio por primera vez "no podía creer lo que estaba viendo".
Estos organoides son el modelo perfecto para estudiar las enfermedades. Los métodos actuales tienen grandes limitaciones. Por ejemplo, los cultivos celulares tradicionales crecen en capas bidimensionales, por lo que no se comportan como órganos reales. Los animales de laboratorio son útiles, pero no siempre corresponden con las enfermedades humanas.
Pero la creciente pandemia de COVID-19 hizo que muchos de los proyectos con células madre de Gladstone, como otros en todo el mundo, se suspendieran abruptamente a principios de 2020.
Mientras los científicos se preparaban para volver a casa, Ott fue al laboratorio de Conklin y le preguntó: "¿Tienes células cardíacas?". Había oído que el COVID provoca síntomas cardíacos y, con su amplia experiencia en el estudio de iPSC infectadas por otros virus, quería probarlas.
A medida que aumentan los casos de COVID, el impacto de la enfermedad en el corazón es preocupante y poco conocido: hay pruebas emergentes de que estimula la inflamación, llamada miocarditis; algunas personas muestran niveles elevados de una proteína, lo que indica una lesión cardíaca; y se han notificado casos de insuficiencia cardíaca aguda, arritmias y coágulos sanguíneos en personas hospitalizadas con COVID-19.
"Estuvimos a punto de matarlos a todos, porque pensamos que básicamente íbamos a cerrar el laboratorio", recuerda Conklin. "Estábamos dispuestos a desecharlos".
El objetivo de Ott era observar cómo se comportaban los minicorazones cuando se infectaban.
Con un respirador, guantes dobles y un equipo de protección total, los científicos del equipo sacaron viales del virus COVID de un refrigerador de alta seguridad. Con cuidado y bajo una campana de humos, introdujeron el virus en placas que contenían el organoide cardíaco.
El minúsculo corazón se infectó gravemente en un plazo de dos a 24 horas y desarrolló una serie de defectos genéticos y estructurales.
De acuerdo con Todd McDevitt, investigador principal de Gladstone, lo que veíamos era completamente anormal; en los años que llevo observando cardiomiocitos, nunca había visto nada parecido.
Normalmente, las fibras musculares, llamadas sarcómeros, están organizadas como largos filamentos, alineados en la misma dirección. Su función es controlar la contracción celular coordinada de los latidos del corazón. Pero los sarcómeros enfermos estaban cortados en pequeños fragmentos, como rebanadas de pan. Según Conklin, esto hace imposible que latan correctamente.
Había otros signos de traumatismo: las células liberaban citoquinas, una señal química de socorro y faltaba ADN. Finalmente, sucumbieron.
"Estas células cardíacas son exquisitamente sensibles a la infección y mueren muy rápidamente", dijo Ott.
Los daños en el corazón de pacientes muertos por COVID corroboraron los cambios estructurales que se vieron en el laboratorio. Sorprendentemente, incluso las autopsias de pacientes con COVID, a los que no se les había diagnosticado una enfermedad cardíaca, mostraban problemas estructurales en las células del músculo cardíaco.
Los problemas cardíacos son solo uno de los 200 problemas de salud persistentes que se calcula que tienen las personas con COVID.
En Stanford, la doctora Catherine Blish, inmunóloga viral, está utilizando organoides de los sacos de aire del pulmón, denominados alvéolos, para estudiar cómo el virus consigue entrar y perjudica la secreción de una molécula que ayuda a los pulmones a estirarse. El doctor Arnold Kriegstein, de UCSF, descubrió que las células cerebrales llamadas astrocitos pueden infectarse y mostrar estrés.
"Antes de las células iPS", dijo Conklin, "simplemente no había manera de estudiar esto".
